Neuer Mechanismus bei Entstehung der Tuberösen Sklerose identifiziert

Bei der genetisch bedingten Krankheit Tuberöse Sklerose Complex (TSC) kommt es zur Bildung gutartiger Tumore, die die Funktionsweise von lebenswichtigen Organen wie Niere, Lunge und Gehirn bei Neugeborenen stark beeinträchtigen können. Ausgelöst wird die Erkrankung von Mutationen im TSC1- oder TSC2-Gen. Zusammen mit dem TSC2-Protein bildet das TSC1-Protein den TSC-Proteinkomplex, der für die Kontrolle des Zellwachstums zuständig ist und damit auch das Entstehen von Tumoren verhindern soll. Eine interdisziplinäre Forschergruppe um die Biochemiker Prof. Dr. Daniel Kümmel und Dr. Andrea Oeckinghaus von der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster hat nun in einer Studie untersucht, welche Rolle genau das TSC1-Protein spielt. Bei ihren Untersuchungen zeigte es sich, dass ein Teil des Proteins eine sogenannte Domäne an Membranoberflächen der Lysosomen bilden kann, auf deren Oberfläche bestimmte Schaltsstellen liegen. Das TSC1-Protein sorgt dafür, dass der gesamte TSC-Komplex an diese Schaltstellen gelangt und dort ein unkontrolliertes Zellwachstum verhindert, indem es die Aktivität eines wichtigen Signalproteins „mTOR“ (Mechanistic Target of Rapamycin) hemmt. „TSC1 nutzt dabei eine Strategie, die an das Prinzip einer Klette erinnert“, erläutert Prof. Kümmel. Aufgrund der kontrollierten Zusammenlagerung von vielen TSC-Molekülen kommt es zu einer starken Bindung. „In der Membranbindedomäne kommen besonders häufig Mutationen vor. Wir gehen davon aus, dass sich ein Teil der pathogenen Effekte durch einen Verlust der korrekten Lokalisation des TSC-Komplexes nun erklären lässt“, unterstreicht Andrea Oeckinghaus.

Die ExpertInnen konnten nun erstmals Einblicke in die bisher unklare Funktionsweise von TSC1 nehmen. Die Identifizierung des neuen Mechanismus in einem zentralen zellulären Prozess kann dazu beitragen, die Entstehung der Tuberösen Sklerose zu verstehen.

Originalarbeit

TSC1 binding to lysosomal PIPs is required for TSC complex translocation and mTORC1.

Die Arbeit wurde gemeinschaftlich von der AG Dr. Andrea Oeckinghaus (Medizinische Fakultät der WWU und Universitätsklinikum Münster, Institut für Molekulare Tumorbiologie) und der AG Prof. Dr. Daniel Kümmel (Fachbereich Chemie und Pharmazie der WWU, Institut für Biochemie) durchgeführt. Wichtige Beiträge haben auch Kooperationspartner am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, Köln (AG Dr. Constantinos Demetriades) und am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Dortmund (AG Prof. Dr. Stefan Raunser) beigesteuert.

Die Forschung wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanziell gefördert.

Quelle: PI der WWU, 12.05.2021

(bd)
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